New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias
Date
2022Language
en
Keyword
Abstract
Characterization of the genetic landscape of Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/‘proxy’ AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ε4 allele. © 2022, The Author(s).
Collections
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Common variants in Alzheimer’s disease and risk stratification by polygenic risk scores
de Rojas I., Moreno-Grau S., Tesi N., Grenier-Boley B., Andrade V., Jansen I.E., Pedersen N.L., Stringa N., Zettergren A., Hernández I., Montrreal L., Antúnez C., Antonell A., Tankard R.M., Bis J.C., Sims R., Bellenguez C., Quintela I., González-Perez A., Calero M., Franco-Macías E., Macías J., Blesa R., Cervera-Carles L., Menéndez-González M., Frank-García A., Royo J.L., Moreno F., Huerto Vilas R., Baquero M., Diez-Fairen M., Lage C., García-Madrona S., García-González P., Alarcón-Martín E., Valero S., Sotolongo-Grau O., Ullgren A., Naj A.C., Lemstra A.W., Benaque A., Pérez-Cordón A., Benussi A., Rábano A., Padovani A., Squassina A., de Mendonça A., Arias Pastor A., Kok A.A.L., Meggy A., Pastor A.B., Espinosa A., Corma-Gómez A., Martín Montes A., Sanabria Á., DeStefano A.L., Schneider A., Haapasalo A., Kinhult Ståhlbom A., Tybjærg-Hansen A., Hartmann A.M., Spottke A., Corbatón-Anchuelo A., Rongve A., Borroni B., Arosio B., Nacmias B., Nordestgaard B.G., Kunkle B.W., Charbonnier C., Abdelnour C., Masullo C., Martínez Rodríguez C., Muñoz-Fernandez C., Dufouil C., Graff C., Ferreira C.B., Chillotti C., Reynolds C.A., Fenoglio C., Van Broeckhoven C., Clark C., Pisanu C., Satizabal C.L., Holmes C., Buiza-Rueda D., Aarsland D., Rujescu D., Alcolea D., Galimberti D., Wallon D., Seripa D., Grünblatt E., Dardiotis E., Düzel E., Scarpini E., Conti E., Rubino E., Gelpi E., Rodriguez-Rodriguez E., Duron E., Boerwinkle E., Ferri E., Tagliavini F., Küçükali F., Pasquier F., Sanchez-Garcia F., Mangialasche F., Jessen F., Nicolas G., Selbæk G., Ortega G., Chêne G., Hadjigeorgiou G., Rossi G., Spalletta G., Giaccone G., Grande G., Binetti G., Papenberg G., Hampel H., Bailly H., Zetterberg H., Soininen H., Karlsson I.K., Alvarez I., Appollonio I., Giegling I., Skoog I., Saltvedt I., Rainero I., Rosas Allende I., Hort J., Diehl-Schmid J., Van Dongen J., Vidal J.-S., Lehtisalo J., Wiltfang J., Thomassen J.Q., Kornhuber J., Haines J.L., Vogelgsang J., Pineda J.A., Fortea J., Popp J., Deckert J., Buerger K., Morgan K., Fließbach K., Sleegers K., Molina-Porcel L., Kilander L., Weinhold L., Farrer L.A., Wang L.-S., Kleineidam L., Farotti L., Parnetti L., Tremolizzo L., Hausner L., Benussi L., Froelich L., Ikram M.A., Deniz-Naranjo M.C., Tsolaki M., Rosende-Roca M., Löwenmark M., Hulsman M., Spallazzi M., Pericak-Vance M.A., Esiri M., Bernal Sánchez-Arjona M., Dalmasso M.C., Martínez-Larrad M.T., Arcaro M., Nöthen M.M., Fernández-Fuertes M., Dichgans M., Ingelsson M., Herrmann M.J., Scherer M., Vyhnalek M., Kosmidis M.H., Yannakoulia M., Schmid M., Ewers M., Heneka M.T., Wagner M., Scamosci M., Kivipelto M., Hiltunen M., Zulaica M., Alegret M., Fornage M., Roberto N., van Schoor N.M., Seidu N.M., Banaj N., Armstrong N.J., Scarmeas N., Scherbaum N., Goldhardt O., Hanon O., Peters O., Skrobot O.A., Quenez O., Lerch O., Bossù P., Caffarra P., Dionigi Rossi P., Sakka P., Hoffmann P., Holmans P.A., Fischer P., Riederer P., Yang Q., Marshall R., Kalaria R.N., Mayeux R., Vandenberghe R., Cecchetti R., Ghidoni R., Frikke-Schmidt R., Sorbi S., Hägg S., Engelborghs S., Helisalmi S., Botne Sando S., Kern S., Archetti S., Boschi S., Fostinelli S., Gil S., Mendoza S., Mead S., Ciccone S., Djurovic S., Heilmann-Heimbach S., Riedel-Heller S., Kuulasmaa T., del Ser T., Lebouvier T., Polak T., Ngandu T., Grimmer T., Bessi V., Escott-Price V., Giedraitis V., Deramecourt V., Maier W., Jian X., Pijnenburg Y.A.L., Smith A.D., Saenz A., Bizzarro A., Lauria A., Vacca A., Solomon A., Anastasiou A., Richardson A., Boland A., Koivisto A., Daniele A., Greco A., Marianthi A., McGuinness B., Fin B., Ferrari C., Custodero C., Ferrarese C., Ingino C., Mangone C., Reyes Toso C., Martínez C., Cuesta C., Muchnik C., Joachim C., Ortiz C., Besse C., Johansson C., Zoia C.P., Laske C., Anastasiou C., Palacio D.L., Politis D.G., Janowitz D., Craig D., Mann D.M., Neary D., Jürgen D., Daian D., Belezhanska D., Kohler E., Castaño E.M., Koutsouraki E., Chipi E., De Roeck E., Costantini E., Vardy E.R.L.C., Piras F., Roveta F., Piras F., Prestia F.A., Assogna F., Salani F., Sala G., Lacidogna G., Novack G., Wilcock G., Thonberg H., Kölsch H., Weber H., Boecker H., Etchepareborda I., Piaceri I., Tuomilehto J., Lindström J., Laczo J., Johnston J., Deleuze J.-F., Harris J., Schott J.M., Priller J., Bacha J.I., Snowden J., Lisso J., Mihova K.Y., Traykov L., Morelli L., Brusco L.I., Rainer M., Takalo M., Bjerke M., Del Zompo M., Serpente M., Sanchez Abalos M., Rios M., Peltonen M., Herrman M.J., Kosmidis M.H., Kohler M., Rojo M., Jones M., Orsini M., Medel N., Olivar N., Fox N.C., Salvadori N., Hooper N.M., Galeano P., Solis P., Bastiani P., Mecocci P., Passmore P., Heun R., Antikainen R., Olaso R., Perneczky R., Germani S., López-García S., Love S., Mehrabian S., Bagnoli S., Kochen S., Andreoni S., Teipel S., Todd S., Pickering-Brown S., Natunen T., Tegos T., Laatikainen T., Strandberg T., Polvikoski T.M., Matoska V., Ciullo V., Cores V., Solfrizzi V., Lisetti V., Sevillano Z., Abdelnour C., Aguilera N., Alarcon E., Alegret M., Benaque A., Boada M., Buendia M., Cañabate P., Carracedo A., Corbatón-Anchuelo A., Diego S., Espinosa A., Gailhajenet A., Gil S., Guitart M., Hernández I., Ibarria M., Lafuente A., Macias J., Maroñas O., Martín E., Martínez M.T., Marquié M., Mauleón A., Montrreal L., Moreno-Grau S., Moreno M., Orellana A., Ortega G., Pancho A., Pelejá E., Pérez-Cordon A., Preckler S., Quintela I., Real L.M., Rosende-Roca M., Ruiz A., Sáez M.E., Sanabria A., Serrano-Rios M., Sotolongo-Grau O., Tárraga L., Valero S., Vargas L., Adarmes-Gómez A.D., Alarcón-Martín E., Alonso M.D., Álvarez I., Álvarez V., Amer-Ferrer G., Antequera M., Antúnez C., Baquero M., Bernal M., Blesa R., Boada M., Buiza-Rueda D., Bullido M.J., Burguera J.A., Calero M., Carrillo F., Carrión-Claro M., Casajeros M.J., Clarimón J., Cruz-Gamero J.M., de Pancorbo M.M., del Ser T., Diez-Fairen M., Escuela R., Garrote-Espina L., Fortea J., Franco-Macías E., Frank-García A., García-Alberca J.M., Garcia Madrona S., Garcia-Ribas G., Gómez-Garre P., Hernández I., Hevilla S., Jesús S., Labrador Espinosa M.A., Lage C., Legaz A., Lleó A., Lopez de Munain A., López-García S., Macias-García D., Manzanares S., Marín M., Marín-Muñoz J., Marín T., Marquié M., Martín Montes A., Martínez B., Martínez C., Martínez V., Martínez-Lage Álvarez P., Medina M., Mendioroz Iriarte M., Mir P., Molinuevo J.L., Pastor P., Pérez-Tur J., Periñán-Tocino T., Pineda-Sanchez R., Piñol-Ripoll G., Rábano A., Real de Asúa D., Rodrigo S., Rodríguez-Rodríguez E., Royo J.L., Ruiz A., Sanchez del Valle Díaz R., Sánchez-Juan P., Sastre I., Valero S., Vicente M.P., Vigo-Ortega R., Vivancos L., Macleod C., McCracken C., Brayne C., Bresner C., Grozeva D., Bellou E., Sommerville E.W., Matthews F., Leonenko G., Menzies G., Windle G., Harwood J., Phillips J., Bennett K., Luckuck L., Clare L., Woods R., Saad S., Burholt V., Jansen I.E., Rongve A., Kehoe P.G., Garcia-Ribas G., Sánchez-Juan P., Pastor P., Lopez de Munain A., García-Alberca J.M., Bullido M.J., Álvarez V., Real L.M., Scheltens P., Holstege H., Marquié M., Sáez M.E., Amouyel P., Schellenberg G.D., Williams J., Seshadri S., van Duijn C.M., Mather K.A., Sánchez-Valle R., Serrano-Ríos M., Orellana A., Tárraga L., Blennow K., Huisman M., Andreassen O.A., Posthuma D., Clarimón J., Boada M., van der Flier W.M., Ramirez A., Lambert J.-C., van der Lee S.J., Ruiz A., EADB contributors, The GR@ACE study group, DEGESCO consortium, IGAP (ADGC, CHARGE, EADI, GERAD), PGC-ALZ consortia (2021)Genetic discoveries of Alzheimer’s disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical ... -
Genetic sharing with cardiovascular disease risk factors and diabetes reveals novel bone mineral density loci
Reppe S., Wang Y., Thompson W.K., McEvoy L.K., Schork A.J., Zuber V., LeBlanc M., Bettella F., Mills I.G., Desikan R.S., Djurovic S., Gautvik K.M., Dale A.M., Andreassen O.A., Estrada K., Styrkarsdottir U., Evangelou E., Hsu Y.-H., Duncan E.L., Ntzani E.E., Oei L., Albagha O.M.E., Amin N., Kemp J.P., Koller D.L., Li G., Liu C.-T., Minster R.L., Moayyeri A., Vandenput L., Willner D., Xiao S.-M., Yerges-Armstrong L.M., Zheng H.-F., Alonso N., Eriksson J., Kammerer C.M., Kaptoge S.K., Leo P.J., Thorleifsson G., Wilson S.G., Wilson J.F., Aalto V., Alen M., Aragaki A.K., Aspelund T., Center J.R., Dailiana Z., Duggan D.J., Garcia M., Garcia-Giralt N., Giroux S., Hallmans G., Hocking L.J., Husted L.B., Jameson K.A., Khusainova R., Kim G.S., Kooperberg C., Koromila T., Kruk M., Laaksonen M., Lacroix A.Z., Lee S.H., Leung P.C., Lewis J.R., Masi L., Mencej-Bedrac S., Nguyen T.V., Nogues X., Patel M.S., Prezelj J., Rose L.M., Scollen S., Siggeirsdottir K., Smith A.V., Svensson O., Trompet S., Trummer O., Van Schoor N.M., Woo J., Zhu K., Balcells S., Brandi M.L., Buckley B.M., Cheng S., Christiansen C., Cooper C., Dedoussis G., Ford I., Frost M., Goltzman D., González-Macías J., Kähönen M., Karlsson M., Khusnutdinova E., Koh J.-M., Kollia P., Langdahl B.L., Leslie W.D., Lips P., Ljunggren Ö., Lorenc R.S., Marc J., Mellström D., Obermayer-Pietsch B., Olmos J.M., Pettersson-Kymmer U., Reid D.M., Riancho J.A., Ridker P.M., Rousseau F., Slagboom P.E., Tang N.L.S., Urreizti R., Van Hul W., Viikari J., Zarrabeitia M.T., Aulchenko Y.S., Castano-Betancourt M., Grundberg E., Herrera L., Ingvarsson T., Johannsdottir H., Kwan T., Li R., Luben R., Medina-Gómez C., Palsson S.Th., Rotter J.I., Sigurdsson G., Van Meurs J.B.J., Verlaan D., Williams F.M.K., Wood A.R., Zhou Y., Pastinen T., Raychaudhuri S., Cauley J.A., Chasman D.I., Clark G.R., Cummings S.R., Danoy P., Dennison E.M., Eastell R., Eisman J.A., Gudnason V., Hofman A., Jackson R.D., Jones G., Jukema J.W., Khaw K.-T., Lehtimäki T., Liu Y., Lorentzon M., McCloskey E., Mitchell B.D., Nandakumar K., Nicholson G.C., Oostra B.A., Peacock M., Pols H.A.P., Prince R.L., Raitakari O., Reid I.R., Robbins J., Sambrook P.N., Sham P.C., Shuldiner A.R., Tylavsky F.A., Van Duijn C.M., Wareham N.J., Cupples L.A., Econs M.J., Evans D.M., Harris T.B., Kung A.W.C., Psaty B.M., Reeve J., Spector T.D., Streeten E.A., Zillikens M.C., Thorsteinsdottir U., Ohlsson C., Karasik D., Richards J.B., Brown M.A., Stefansson K., Uitterlinden A.G., Ralston S.H., Ioannidis J.P.A., Kiel D.P., Rivadeneira F., GEFOS Consortium (2015)Bone Mineral Density (BMD) is a highly heritable trait, but genome-wide association studies have identified few genetic risk factors. Epidemiological studies suggest associations between BMD and several traits and diseases, ... -
Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture
Estrada, K.; Styrkarsdottir, U.; Evangelou, E.; Hsu, Y. H.; Duncan, E. L.; Ntzani, E. E.; Oei, L.; Albagha, O. M. E.; Amin, N.; Kemp, J. P.; Koller, D. L.; Li, G.; Liu, C. T.; Minster, R. L.; Moayyeri, A.; Vandenput, L.; Willner, D.; Xiao, S. M.; Yerges-Armstrong, L. M.; Zheng, H. F.; Alonso, N.; Eriksson, J.; Kammerer, C. M.; Kaptoge, S. K.; Leo, P. J.; Thorleifsson, G.; Wilson, S. G.; Wilson, J. F.; Aalto, V.; Alen, M.; Aragaki, A. K.; Aspelund, T.; Center, J. R.; Dailiana, Z.; Duggan, D. J.; Garcia, M.; Garcia-Giralt, N.; Giroux, S.; Hallmans, G.; Hocking, L. J.; Husted, L. B.; Jameson, K. A.; Khusainova, R.; Kim, G. S.; Kooperberg, C.; Koromila, T.; Kruk, M.; Laaksonen, M.; Lacroix, A. Z.; Lee, S. H.; Leung, P. C.; Lewis, J. R.; Masi, L.; Mencej-Bedrac, S.; Nguyen, T. V.; Nogues, X.; Patel, M. S.; Prezelj, J.; Rose, L. M.; Scollen, S.; Siggeirsdottir, K.; Smith, A. V.; Svensson, O.; Trompet, S.; Trummer, O.; van Schoor, N. M.; Woo, J.; Zhu, K.; Balcells, S.; Brandi, M. L.; Buckley, B. M.; Cheng, S. L.; Christiansen, C.; Cooper, C.; Dedoussis, G.; Ford, I.; Frost, M.; Goltzman, D.; Gonzalez-Macias, J.; Kahonen, M.; Karlsson, M.; Khusnutdinova, E.; Koh, J. M.; Kollia, P.; Langdahl, B. L.; Leslie, W. D.; Lips, P.; Ljunggren, O.; Lorenc, R. S.; Marc, J.; Mellstrom, D.; Obermayer-Pietsch, B.; Olmos, J. M.; Pettersson-Kymmer, U.; Reid, D. M.; Riancho, J. A.; Ridker, P. M.; Rousseau, F.; Slagboom, P. E.; Tang, N. L. S.; Urreizti, R.; Van Hul, W.; Viikari, J.; Zarrabeitia, M. T.; Aulchenko, Y. S.; Castano-Betancourt, M.; Grundberg, E.; Herrera, L.; Ingvarsson, T.; Johannsdottir, H.; Kwan, T.; Li, R.; Luben, R.; Medina-Gomez, C.; Palsson, S. T.; Reppe, S.; Rotter, J. I.; Sigurdsson, G.; van Meurs, J. B. J.; Verlaan, D.; Williams, F. M. K.; Wood, A. R.; Zhou, Y. H.; Gautvik, K. M.; Pastinen, T.; Raychaudhuri, S.; Cauley, J. A.; Chasman, D. I.; Clark, G. R.; Cummings, S. R.; Danoy, P.; Dennison, E. M.; Eastell, R.; Eisman, J. A.; Gudnason, V.; Hofman, A.; Jackson, R. D.; Jones, G.; Jukema, J. W.; Khaw, K. T.; Lehtimaki, T.; Liu, Y. M.; Lorentzon, M.; McCloskey, E.; Mitchell, B. D.; Nandakumar, K.; Nicholson, G. C.; Oostra, B. A.; Peacock, M.; Pols, H. A. P.; Prince, R. L.; Raitakari, O.; Reid, I. R.; Robbins, J.; Sambrook, P. N.; Sham, P. C.; Shuldiner, A. R.; Tylavsky, F. A.; van Duijn, C. M.; Wareham, N. J.; Cupples, L. A.; Econs, M. J.; Evans, D. M.; Harris, T. B.; Kung, A. W. C.; Psaty, B. M.; Reeve, J.; Spector, T. D.; Streeten, E. A.; Zillikens, M. C.; Thorsteinsdottir, U.; Ohlsson, C.; Karasik, D.; Richards, J. B.; Brown, M. A.; Stefansson, K.; Uitterlinden, A. G.; Ralston, S. H.; Ioannidis, J. P. A.; Kiel, D. P.; Rivadeneira, F. (2012)Bone mineral density (BMD) is the most widely used predictor of fracture risk. We performed the largest meta-analysis to date on lumbar spine and femoral neck BMD, including 17 genome-wide association studies and 32,961 ...