Σύγκριση οξέων αιμοδυναμικών επιδράσεων μετοπρολόλης ή νεμπιβολόλης σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια

Abstract

Οι β-αναστολείς είναι φάρμακα εκλογής για όλους τους ασθενείς με ασυμπτωματική ή συμπτωματική συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, σε συνδυασμό με τους Α-ΜΕΑ και τα διουρητικά, εκτός συγκεκριμένων αντενδείξεων. Συνιστάται η έναρξή τους σε πολύ χαμηλές δόσεις, η δε τιτλοποίησή τους μπορεί να διαρκέσει αρκετές εβδομάδες, λόγω των αρνητικών αιμοδυναμικών επιδράσεών τους κατά τις αρχικές ημέρες ή εβδομάδες της θεραπείας. Οι διαθέσιμοι β-αναστολείς διαφέρουν σημαντικά σε αρκετές φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες και επομένως η αρχική αιμοδυναμική επίδραση διαφέρει μεταξύ των διαφόρων σκευασμάτων. Η νεμπιβολόλη, ένας υπερεκλεκτικός βι-αναστολέας με αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες, δρα ευεργετικά σε ασθενείς με συστολική και διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Προκειμένου να διερευνήσουμε αν η έναρξη της θεραπείας με νεμπιβολόλη συνοδεύεται από περιορισμό της συστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, ώστε να κρίνεται δικαιολογημένη και η αργή τιτλοποίησή της, εξετάσαμε τις οξείες αιμοδυναμικές επιδράσεις της χορήγησης μέσης δόσης νεμπιβολόλης και μετοπρολόλης -ενός ευρείας χρήσης βι-αναστολέα χωρίς αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες- σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Μελετήσαμε 20 σταθερούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΕΑΚ<35%) ισχαιμικής ή διατατικής αιτιολογίας, λειτουργικής κλάσης III κατά ΝΥΗΑ, θεραπευόμενους με τις προτεινόμενες -από τις μεγάλες τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες- δόσεις Α-ΜΕΑ και διουρητικών. Αποκλείστηκαν από τη μελέτη ασθενείς με: προηγηθείσα λήψη β-αναστολέα, αιμοδυναμική αστάθεια (συστολική αρτηριακή πίεση < 90mmHg), βραδυκαρδία ( < 50 σφύξεις/λεπτό), οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή επέμβαση επαναιμάτωσης τους τρεις προηγούμενους μήνες, κατάχρηση αλκοόλης, μέτρια προς σοβαρή ανεπάρκεια μιτροειδούς ή άλλη πρωτοπαθή βαλβιδική βλάβη ή συγγενή καρδιοπάθεια, συχνές έκτακτες κοιλιακές συστολές ή ριπές παροξυσμικής εμμένουσας ή μη κοιλιακής ταχυκαρδίας, κολπική μαρμαρυγή, υψηλού βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό, νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια και αντένδειξη στη χορήγηση β-αναστολέα. Το πρωτόκολλο ήταν ακόλουθο με τις αρχές της επιτροπής ηθικής και δεοντολογίας του ερευνητικού κέντρου. Οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε δεξιό καρδιακό καθετηριασμό από τη δεξιά έσω σφαγίτιδα φλέβα μεταξύ 9:00 και 10:00 π.μ. και κατόπιν ολονύκτιας νηστείας. Ελήφθησαν αιμοδυναμικές μετρήσεις με τη βοήθεια ενός καθετήρα πνευμονικής αρτηρίας που φέρει αεραγωγό. Η καρδιακή παροχή μετρήθηκε με τη μέθοδο της θερμοαραίωσης, ως η μέση τιμή τριών διαδοχικών μετρήσεων με απόκλιση <15%. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην από του στόματος λήψη 5mg νεμπιβολόλης (η = 10) και 50 mg ταρταρικής μετοπρολόλης (η = 10). Οι αιμοδυναμικές μετρήσεις επαναλήφθηκαν την 1η, 2η, 3η, 4η και 6η ώρα μετά τη χορήγηση του φάρμακου. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες ασθενών σε σχέση με την ηλικία, το φύλο, τη βασική καρδιακή συχνότητα, τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, την αιτιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας, τη λειτουργική κλάση κατά ΝΥΗΑ και τη δοσολογία του Α-ΜΕΑ. Η καρδιακή συχνότητα ελαττώθηκε σημαντικά και με τους δύο β- αναστολείς. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφοροποιήσεις στη συστολική, διαστολική και μέση αρτηριακή πίεση με κάποιο από τα δύο φάρμακα. Η μέση πίεση του δεξιού κόλπου παρέμεινε ανεπηρέαστη στην ομάδα της νεμπιβολόλης, ενώ αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα της μετοπρολόλης. Η μέση πίεση της πνευμονικής αρτηρίας και η μέση πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών παρουσίασαν τάση ελάττωσης στην ομάδα της νεμπιβολόλης, ενώ αυξήθηκαν σημαντικά στην ομάδα της μετοπρολόλης. Οι πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις καθώς και οι συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις ελαττώθηκαν στην ομάδα της νεμπιβολόλης, ενώ παρουσίασαν στατιστικώς σημαντική αύξηση στην ομάδα της μετοπρολόλης. Τέλος, ο καρδιακός δείκτης αυξήθηκε στην ομάδα της νεμπιβολόλης, ενώ μειώθηκε σημαντικά στην ομάδα της μετοπρολόλης. Πολύ σπάνιες ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις δύο ομάδες των ασθενών. Στην ομάδα της νεμπιβολόλης δύο ασθενείς παρουσίασαν κεφαλαλγία και δύο ναυτία και στην στην ομάδα της μετοπρολόλης ένας ασθενής παρουσίασε κεφαλαλγία, δύο ναυτία, ένας έμετο και ένας δύσπνοια. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης αποδεικνύουν ότι στους ασθενείς με χρόνια συστολική καρδιακή ανεπάρκεια οι οξείες αιμοδυναμικές επιδράσεις διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των αγγειοδιασταλτικών και των μη αγγειοδιασταλτικών β-αναστολέων. Το γεγονός αυτό εγείρει ερωτηματικά σχετικά με την αναγκαιότητα κοινής πολιτικής στην αργή τιτλοποίηση των β-αναστολέων στην πληθυσμιακή αυτή ομάδα. Στην παρούσα μελέτη, η χορήγηση 5mg νεμπιβολόλης σε ασθενείς με σταθερή συστολική καρδιακή ανεπάρκεια συνοδεύτηκε από βραδυκαρδία, ελάττωση των περιφερικών και πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων, χωρίς ιδιαίτερη μεταβολή στην πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών και στον καρδιακό δείκτη. Αντιθέτως, η χορήγηση 50mg μετοπρολόλης, πέραν της βραδυκαρδίας προκάλεσε σημαντικό περιορισμό της συστολικής καρδιακής λειτουργίας, χαρακτηριζόμενη από ελάττωση του καρδιακού δείκτη και αύξηση των πνευμονικών και συστηματικών αγγειακών αντιστάσεων και της πίεσης ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών. Τα αποτελέσματα αυτά βρίσκονται σε πλήρη συμφωνία με τα αντίστοιχα προηγούμενων μελετών, που αφορούσαν στις οξείες αιμοδυναμικές επιδράσεις μη εκλεκτικών (προπρανολόλη), βι-εκλεκτικών (μετοπρολόλη) και αγγειοδιασταλτικών β-αναστολέων (καρβεδιλόλη, νεμπιβολόλη), και έδειξαν τον ελάχιστο περιορισμό της λειτουργικότητας της αριστερής κοιλίας με τους αγγειοδιασταλτικούς β-αναστολείς. Επιπρόσθετα, η οξεία χορήγηση νεμπιβολόλης γίνεται καλύτερα ανεκτή από τους ασθενείς, καθώς συνοδεύεται από λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τη μετοπρολόλη, συνεπώς θα μπορούσε να καθιερωθεί ένα σχήμα ταχύτερης τιτλοποίησής της προς τη δόση στόχο των 10mg στους ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Εξαιτίας των αρνητικών ινότροπων και χρονότροπων δράσεων των β-αναστολέων κατά την έναρξή τους στη θεραπεία της ΧΚΑ, η ευρωπαϊκή καρδιολογική εταιρία συνιστά την έναρξή τους σε χαμηλές δόσεις και τιτλοποίηση της δοσολογίας με διπλασιασμό αυτής σε μεσοδιαστήματα τουλάχιστο δύο εβδομάδων. Αυτό σημαίνει για τη μπισοπρολόλη, με δόση έναρξης τα 1.25mg άπαξ ημερησίως, επίτευξη της δόσης στόχου των 10mg μετά από τουλάχιστο 8 εβδομάδες . Για την καρβεδιλόλη, με δόση έναρξης 3.125mg δις ημερησίως, επίτευξη της δόσης στόχου των 25-50mg μετά από τουλάχιστο 12 εβδομάδες. Για τη μετοπρολόλη βραδείας απελευθέρωσης, με δόση έναρξης 12.5-25mg άπαξ ημερησίως, επίτευξη της δόσης στόχου των 200mg μετά από τουλάχιστο 8-10 εβδομάδες. Ομοίως για τη νεμπιβολόλη, με δόση έναρξης 1.25mg άπαξ ημερησίως (όπως στη μελέτη SENIORS) και διπλασιασμό ανά 2 εβδομάδες, η δόση στόχος των 10mg ημερησίως επιτυγχάνεται μετά από 16 εβδομάδες. Με βάση τα παραπάνω, δεν προκαλεί εντύπωση το γεγονός ότι λιγότερο από το 50% των ασθενών με ΧΚΑ, που χρειάζονται β-αναστολέα, τον λαμβάνουν. Οι δε δοσολογίες των β-αναστολέων, όταν χρησιμοποιούνται, είναι κατά πολύ μικρότερες από τις συνιστώμενες με βάση τις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Υπάρχουν πολλές μελέτες που έχουν τεκμηριώσει τις ευεργετικές δράσεις μη- αγγειοδιασταλτικών β-αναστολέων στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ιδιαίτερα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι σε όλες τις μελέτες αυτές δεν υπήρξε περίοδος τιτλοποίησης του β-αναστολέα ή -αν υπήρξε- ήταν πολύ μικρή. Αν και δεν μπορεί να γίνει αναγωγή των αποτελεσμάτων των μελετών του εμφράγματος στην καρδιακή ανεπάρκεια, εντούτοις υπάρχει η πρόταση της ταχύτερης τιτλοποίησης της δοσολογίας, ιδιαίτερα όταν γίνεται χρήση των νεότερων αγγειοδιασταλτικών β-αναστολέων, όπως είναι η νεμπιβολόλη. Η έναρξη της θεραπείας με μέτριες δόσεις νεμπιβολόλης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια δεν συνοδεύεται από αρνητικές επιδράσεις στο αιμοδυναμικό προφίλ των ασθενών, γεγονός που οφείλεται στις αγγειοδιασταλτικές της ιδιότητες, που πηγάζουν από την απελευθέρωση και ενεργοποίηση μονοξειδίου του αζώτου. Αντίθετα, η μετοπρολόλη, η οποία στερείται παρόμοιων ιδιοτήτων, επιδεινώνει το αιμοδυναμικό προφίλ των ασθενών στους οποίους πρωτοχορηγείται και γίνεται λιγότερο καλά ανεκτή. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν υπέρ των μεγαλύτερων δόσεων έναρξης αγωγής καρδιακής ανεπάρκειας με νεμπιβολόλη και υπέρ των μικρότερων μεσοδιαστημάτων τιτλοποίησης της νεμπιβολόλης προς τη μέγιστη δόση-στόχο.