Μια μελέτη για το ρόλο του PPARα στην ανάπτυξη της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD)

Abstract

Οι υποδοχείς που ενεργοποιούνται από πολλαπλασιαστές υπεροξεισωματίων (PPARs) είναι μεταγραφικοί παράγοντες που ενεργοποιούνται από προσδέτες και ανήκουν σε μια οικογένεια πυρηνικών υποδοχέων. Οι PPARs αποτελούνται από τον PPARa, τον PPAR β/δ και τον PPARγ. Ο υποδοχέας PPARa ρυθμίζει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και εκφράζεται κυρίως σε ιστούς στους οποίους είναι ενεργός ο μεταβολισμός λιπιδίων, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, των νεφρών, του σκελετικού μυός και των λιπώδων ιστών. Αυτές οι πληροφορίες μας οδήγησαν να υποθέσουμε ότι η έλλειψη ή η χαμηλή έκφραση του PPARa στο ήπαρ θα εξασθενίσει το μεταβολισμό των λιπιδίων και θα οδηγήσει στη συσσώρευση των λιπιδίων, η οποία τελικά διεγείρει τις φλεγμονώδεις απαντήσεις σε αυτό το όργανο. Προκειμένου να εξεταστεί η πρόταση μας, διεξαγάμε μια συγκριτική μελέτη μεταξύ ενήλικων DBA/2 διαγονιδιακών ποντικών με απενεργοποιημένο τον υποδοχέα PPARa (PPARa-null mice) και ίδιου φύλου και ηλικίας αγρίου τύπου ποντίκια όσον αφορά τους την κυτταρικότητα και τους φαινοτύπους των κυττάρων του ανοσοποιητικού στο ήπαρ, τη σπλήνα και το θύμο αδένα. Παρατηρήσαμε ότι τα PPARa διαγονιδιακά ποντίκια παρουσίασαν μια μέτρια αύξηση στο συνολικό βάρος του σώματος και στα βάρη του ήπατος, της σπλήνας και του επιδιδυμικού λιπώδους επιθέματος συγκρινόμενα με τα άγριου τύπου. Ανάλυση του αριθμού των ενδοηπατικών κυττάρων του ανοσοποιητικού (IHIC) και των κυττάρων της σπλήνας από PPARa διαγονιδιακά ποντίκια αποκάλυψαν τα εξής: I) οι αριθμοί των IHIC και των κυττάρων της σπλήνας αυξήθηκαν κατά >195% και >125%, αντίστοιχα· II) όσον αφορά τα IHIC, μακροφάγα, ενεργοποιημένα κοκκιοκύτταρα, ΝΚ, ΝΚΤ, Τ βοηθητικά και Τ κυτταροτοξικά κύτταρα ήταν οι πληθυσμοί κυττάρων που αυξήθηκαν περισσότερο (πίνακας 6)· III) στη σπλήνα όλοι οι πληθυσμοί των κυττάρων αυξήθηκαν και IV) κατά ενδιαφέροντα τρόπο, η μικροσκοπική ανάλυση των ηπατοκυττάρων ανέδειξε τη συσσώρευση μικρών και μεγάλων σταγονιδίων λίπους στα ενήλικα PPARa διαγονιδιακά ποντίκια, αλλά όχι σε εκείνα παρόμοιας ηλικίας άγριου τύπου ζώων. Αυτά τα αποτελέσματα σαφώς δείχνουν ότι με την αύξηση της ηλικίας τα DBA/2 PPARa διαγονιδιακά ποντίκια αναπτύσσουν έναν τύπο φλεγμονής του ήπατος που προκαλείται από τη συσσώρευση των λιπιδίων στα ηπατοκύτταρα.