Συγκριτική μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες της in vivo επίδρασης στο σύστημα των κυτταροκινών οστεοπροτεγερίνης-RANKL φαρμακευτικών παραγόντων με διαφορετική δράση στο δίπολο οστεοκλάστης - οστεοβλάστης

Abstract

Το σύστημα RANKL-RANK-OPG διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στον οστικό μεταβολισμό και συγκεντρώνει κατά τα τελευταία έτη το ενδιαφέρον των ερευνητών. Ο RANKL, που εκφράζεται από προ-οστεοβλάστες και κύτταρα του στρώματος, συνδέεται στον RANK, που εκφράζεται από κύτταρα της οστεοκλαστικής σειράς, προκαλώντας διαφοροποίηση των προ-οστεοκλαστών και διέγερση της δραστηριότητας των ώριμων οστεοκλαστών. Οι επιδράσεις του RANKL εξισορροπούνται από την οστεοπροτεγερίνη (OPG), ένα διαλυτό εξουδετερωτικό υποδοχέα-δόλωμα. Θεραπείες που τροποποιούν τον ρυθμό οστικού μεταβολισμού αναμένεται να επηρεάσουν την παραγωγή OPG και RANKL. Στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η μεταβολή των επιπέδων και του λόγου της OPG και του sRANKL στην περιφερική κυκλοφορία μετά από χορήγηση παραγόντων που επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό με διαφορετικούς μηχανισμούς [δράση στον οστεοβλάστη (TPTD) έναντι δράσης στον οστεοκλάστη (RIS)]. Μελετήθηκαν εβδομηντατέσσερις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπενία ή οστεοπόρωση. Οι ασθενείς διαιρέθηκαν σε τρεις ομάδες (ελέγχου - RIS - TPTD). Προσδιορίστηκαν τα επίπεδα ενδογενούς PTH, OPG και sRANKL καθώς και δεικτών οστικού σχηματισμού (ΡΙΝΡ, ολική ΑΦ) και απορρόφησης (CTX) στον ορό κατά την έναρξη της μελέτης και μετά από τρεις και έξι μήνες αγωγής. Η χορήγηση TPTD και RIS υπήρξε ασφαλής και καλά ανεκτή από τους ασθενείς. Τα επίπεδα ΡΙΝΡ και CTX ορού παρέμειναν αμετάβλητα κατά τη διάρκεια των έξι μηνών της μελέτης στην ομάδα ελέγχου, μειώθηκαν σημαντικά στην ομάδα της RIS, αντανακλώντας τη μείωση του ρυθμού οστικού μεταβολισμού με τον παράγοντα αυτό και αυξήθηκαν σημαντικά στην ομάδα της TPTD, αντανακλώντας την αύξηση του ρυθμού οστικού μεταβολισμού που προκαλεί η TPTD. Τα επίπεδα της OPG στον ορό δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά με κανένα από τους δύο φαρμακευτικούς παράγοντες συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Αντίθετα, τα επίπεδα του sRANKL μειώθηκαν σημαντικά και στις τρεις ομάδες ασθενών της μελέτης μας. Ο λόγος OPG / RANKL, που θεωρείται ότι αντανακλά τη συνολική επίδραση των δύο κυτταροκινών στην οστεοκλαστική δραστηριότητα, αυξήθηκε βαθμιαία και στις τρεις ομάδες, ως συνέπεια της μείωσης των επιπέδων του sRANKL. Η μη μεταβολή των επιπέδων της OPG και του sRANKL στην κυκλοφορία πιθανώς οφείλεται σε αδυναμία έκφρασης στην περιφέρεια τυχόν μεταβολών τους σε επίπεδο οστικού μικροπεριβάλλοντος ή σε αδυναμία των μεθόδων που χρησιμοποιήθηκαν (χαμηλή ευαισθησία) να αναγνωρίσουν τις μεταβολές. Τα δεδομένα μας συνηγορούν ότι, ούτε η OPG, ο RANKL και ο λόγος τους δεν μπορούν να υποκαταστήσουν τους γνωστούς δείκτες οστικού μεταβολισμού στην παρακολούθηση της απάντησης στην αντιοστεοπορωτική θεραπεία. Παρά την επικρατούσα αντίληψη ότι, καταλληλότεροι για την παρακολούθηση της αντιοστεοκλαστικής θεραπείας είναι οι δείκτες οστικής απορρόφησης και για την οστεοπαραγωγική οι δείκτες οστικού σχηματισμού, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι και οι δύο δείκτες που επιλέχθησαν (ΡΙΝΡ και CTX) είναι εξίσου αξιόπιστοι για την αξιολόγηση της δράσης τόσο της TPTD όσο και της RIS. Εναλλακτικά, στην καθημερινή κλινική πράξη και στις δύο περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένας αδρός, αλλά προσιτός και φθηνός δείκτης η μεταβολή της ολικής ΑΦ (εφόσον δεν συνυπάρχει ηπατική νόσος). Επιπλέον, η ΐΡΤΗ ορού που καταστέλλεται πρώιμα, ήδη από τους 3 μήνες, κατά τη διάρκεια αγωγής με TPTD, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για αξιολόγηση της δραστικότητας, της θεραπείας και της συμμόρφωσης των ασθενών.