Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας μυελογενούς λευχαιμίας στους ηλικιωμένους : θεωρητική και κλινική προσέγγιση

Abstract

Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ) είναι η πιο κοινή οξεία λευχαιμία στους ενήλικους ασθενείς και η συχνότητά της αυξάνεται με την ηλικία. Η διαφορετική βιολογία και κλινική συμπεριφορά των ηλικιωμένων ασθενών, ωστόσο, θέτει μερικά σοβαρά ερωτήματα σχετικά με το ποια είναι η πιο κατάλληλη και σωστή κλινική διαχείριση της νόσου στη συγκεκριμένη ηλικία. Πρέπει όλοι οι ηλικιωμένοι με ΟΜΛ να αντιμετωπίζονται με χημειοθεραπεία εφόδου; Αν ναι, ποιο είναι το χημειοθεραπευτικό σχήμα εκλογής με τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα; Πρέπει η νόσος να αντιμετωπίζεται με εντατική, λιγότερο εντατική ή χωρίς καθόλου χημειοθεραπεία εφόδου; Η υποστηρικτική ή ανακουφιστική αντιμετώπιση επηρεάζει σημαντικά το προσδόκιμο επιβίωσης; Μπορούν κάποια από τα νεώτερα φαρμακευτικά σκευάσματα, όπως οι αυξητικοί αιμοποιητικοί παράγοντες, οι ρυθμιστές της MDR, τα μονοκλωνικά αντισώματα και τα νουκλεοσιδικά ανάλογα, να δράσουν συνεργατικά με την συμβατική χημειοθεραπεία εφόδου, να ελαττώσουν τη δοσολογία και τις παρενέργειές της και να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητάς της; Η παρούσα διατριβή αποτελεί μια προσπάθεια απάντησης των ερωτημάτων αυτών με τη βοήθεια μεθόδων της αποδεικτικής ιατρικής (evidence-based medicine). Πριν αναπτύξουμε ένα σύνθετο δίκτυο συγκρίσεων που να συμπεριλαμβάνει όλα τα καταγεγραμμένα σχήματα εφόδου που χρησιμοποιήθηκαν στους ηλικιωμένους με ΟΜΛ, προτιμήσαμε να αξιολογήσουμε όλες τις συμπεριλαμβανόμενες μελέτες και να στηριχτούμε σε δεδομένα προερχόμενα από σωστά διενεργούμενες και καταγεγραμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (randomized controlled trials, RCTs). Απο το 1957 κιόλας, ο Bertrand Russell είχε επισημάνει την τεράστια σημασία της αποδεικτικής ιατρικής, σχολιάζοντας: «Αν γενικευόταν η συνήθεια να βασίζονται οι ενέργειες πάνω σε αποδείξεις και να ασκούνται αυτές, μόνο όταν ο βαθμός της βεβαιότητας της απόδειξης, πάνω στην οποία στηρίζονται, το δικαιολογεί, τότε θα θεραπευόταν οι περισσότερες από τις αρρώστιες που ταλαιπωρούν τον κόσμο.» Διευρύνοντας την προσπάθεια αξιολόγησης της καταγεγραμένης πληροφορίας σε όλο το πεδίο των μυελοειδών αιματολογικών κακοηθειών, ανασκοπήσαμε και αξιολογήσαμε όλες τις δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν θεραπείες σε ασθενείς με ΟΜΛ καθώς επίσης και όλες τις δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες μελέτες που συνέκριναν θεραπείες σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) και με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΑΣ). Από αυτές τις δημοσιευμένες αναφορές, στην τελική μας ανάλυση συμπεριλήφθηκαν οι RCTs που συνέκριναν χημειοθεραπευτικά σχήματα εφόδου σε ηλικιωμένους ασθενείς με οξεία μυελογενή μη-προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Τα ποσοστά πλήρους ύφεσης (complete remission, CR), τα ελεύθερα διαστήματα από τη νόσο (disease free survival, DFS), οι θάνατοι κατά τη διάρκεια της εφόδου (induction deaths, ID) και η μέση συνολική τους επιβίωση (overall survival, OS) καταγράφηκαν και συγκρίθηκαν ανάμεσα στα διαφορετικά σχήματα εφόδου, λαμβάνοντας υπόψη όλες εκείνες τις παραμέτρους που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την έκβαση της νόσου, όπως η ηλικία των ασθενών, το φύλο, η κλινική κατάσταση, οι κυτταρογενετικές διαταραχές, το είδος της ΟΜΑ (de novo, δευτεροπαθής) και κυρίως η ακολουθούμενη χημειοθεραπεία εφόδου. Με δεδομένα τα περιθώρια εφαρμογής σύγχρονων στατιστικών μεθόδων αποδεικτικής ιατρικής στο χώρο των αιματολογικών μυελοειδών κακοηθειών και την ανάγκη στοχοποίησης του ιδανικού χημειοθεραπευτικού σχήματος εφόδου ανάμεσα στα διάφορα σχήματα που έχουν εφαρμοστεί στον ιδιαίτερα ευαίσθητο και ετερογενή πλυθησμό των ηλικιωμένων ασθενών με ΟΜΛ, η παρούσα διατριβή αποτέλεσε μια πρωτοποριακή σφαιρική ερευνητική προσπάθεια διεκπεραίωσης των παρακάτω δύο ειδικών σκοπών: Ειδικός σκοπός 1-Θεωρητική αξιολόγηση ποιότητας: Να αναλύσουμε την ποιότητα της αναφερόμενης πληροφορίας από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (randomized controlled trials, RCTs) που ερευνούν την οξεία και χρόνια μυελογενή λευχαιμία καθώς και τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα όπως ορίζουν τα CONSORT κριτήρια Περίληψη μελέτης: Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (Randomized controlled trials, RCTs) είναι τα καλύτερα εργαλεία για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα των κλινικών παρεμβάσεων. Η δήλωση CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) είναι μια προσπάθεια της αποδεικτικής ιατρικής για να βελτιώσει την ποιότητα των RCTs. Ο σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η ποιότητα αναφοράς των δημοσιευμένων RCTs που αφορούν μυελοειδείς αιματολογικές κακοήθειες σύμφωνα με τη δήλωση CONSORT. Η πιο κοινά χρησιμοποιούμενη βάση ιατρικών δεδομένων, το PubMed, ερευνήθηκε για όλες τις δημοσιευμένες στην αγγλική γλώσσα RCTs που περιλαμβάνουν ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΑ), χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) και μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΑΣ). Οι μελέτες που θεωρήθηκαν κατάλληλες, περιείχαν ασθενείς με ΟΜΑ, ΧΜΛ και ΜΑΣ, που είχαν τοποθετηθεί τυχαία σε τουλάχιστον 2 θεραπευτικές ομάδες. Η ποιότητα αναφοράς προσδιορίστηκε με τη χρήση ενός ερωτηματολογίου 24 κριτηρίων που βασίζεται στην λίστα του CONSORT. Η αναφορά προσδιορίστηκε σε μια προ-CONSORT (1988-1995) και μια μετα-CONSORT (1996-2008) περίοδο. Η επίδραση της δήλωσης CONSORT στα υψηλά και χαμηλά βαθμολογούμενα περιοδικά, σύμφωνα με το δείκτη impact factor (IF), επίσης εκτιμήθηκε. Η ερευνά μας αναγνώρισε 261 επιλεγμένα άρθρα κατάλληλα να συμπεριληφθούν στην τελική μας ανάλυση. Μόνο 13 από τα 24 κριτήρια του CONSORT απαντήθηκαν από το 75% ή περισσότερο των μελετών. Τα περισσότερα από τα κριτήρια που αφορούσαν μεθοδολογικά ζητήματα αναφέρονταν από λιγότερες από το 50% των μελετών. Σημαντικές βελτιώσεις κατά τη διάρκεια του χρόνου παρατηρήθηκαν για κριτήρια που προσδιόριζαν τη μεθοδολογική ποιότητα, ενώ RCTs δημοσιευμένες σε υψηλά βαθμολογούμενα περιοδικά έδειξαν καλύτερη ποιότητα αναφοράς. Συνοψίζοντας, η ποιότητα αναφοράς των RCTs που εστιάζουν στις μυελοειδείς κακοήθειες παραμένει μη-ικανοποιητική. Περαιτέρω βελτίωση της αναφοράς είναι αναγκαία για να προσδιοριστεί η εγκυρότητα της κλινικής έρευνας. Ειδικός σκοπός 2-Κλινικοθεωρητική εφαρμογή-Σύγκριση πολλαπλών θεραπευτικών σχημάτων: Να συγκριθούν έμμεσα και άμεσα όλα τα χημειοθεραπευτικα σχήματα εφόδου (induction treatments) που έχουν εφαρμοστεί σε ηλικιωμένους με ΟΜΛ, χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία του δικτύου μετα-ανάλυσης ή μετα-ανάλυση πολλαπλών θεραπειών (network meta-analysis/multiple-treatments meta-analysis). Περίληψη μελέτης: Η ιδανική θεραπεία εφόδου (induction treatment) της ΟΜΛ στην κλινικά και βιολογικά ετερογενή ομάδα των ηλικιωμένων ασθενών δεν είναι καλά καθορισμένη. Για να εκτιμηθεί η επίδραση των σχημάτων εφόδου στους ηλικιωμένους ασθενείς με ΟΜΛ, εφαρμόσαμε ένα δίκτυο μετα- αναλύσεων ή αλλιώς μετα-ανάλυση πολλαπλών θεραπειών (network multipletreatments meta-analysis) χρησιμοποιώντας την πλήρη ύφεση (complete remission, CR) ως κύρια έκβαση. Ερευνήσαμε συστηματικά όλες τις διαθέσιμες βάσεις ιατρικών άρθρων όπως PubMed, EMBASE και Cochrane Library μέχρι τις 30 Σεπτεμβρίου του 2010 για να προσδιοριστούν όλες οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (randomized controlled trials, RCTs) που συγκρίνουν διαφορετικές χημειοθεραπείες εφόδου στους ηλικιωμένους ασθενείς με ΟΜΛ που δημοσιεύτηκαν στην αγγλική γλώσσα. Στοχοποιήσαμε σαν “ηλικιωμένους” τους ασθενείς 60 χρονών και μεγαλύτερους. Τα σχήματα κατηγοροποιήθηκαν προκαταβολικά σε 42 διαφορετικούς τύπους θεραπείας εφόδου. Προγνωστικοί παράμετροι όπως ηλικία, κλινική κατάσταση (performance status, PS), δυσμενές κυτταρογενετικό υπόβαθρο, υποκείμενη κακοήθεια, οι τελικές εκβάσεις της ΟΜΛ όπως μέσο διάστημα ελεύθερο νόσου, συνολική επιβίωση, πλήρη ύφεση, θάνατοι κατα τη διάρκεια εφόδου και οι παράμετροι μυελοτοξικότητας όπως μέση διάρκεια μέχρι την επαναφορά επιπέδων ουδετεροφίλων (>1.0xl09/L), μέχρι την επαναφορά επιπέδων αιμοπεταλίων (>100x109/L), και μέση διάρκεια νοσηλείας, εκτιμήθηκαν για κάθε τύπο θεραπείας εφόδου. Συνδυάζοντας την άμεση και έμμεση καταγεγραμμένη απόδειξη, υπολογίσαμε το σχετικό κίνδυνο (odds ratio, OR) για κάθε θεραπεία σε σχέση με τον πιο κοινά χρησιμοποιούμενο συνδυασμό κανονικής δόσης daunorubicin (30-60mg/m για 3 μέρες) και κανονικής δόσης cytarabine (100mg/m για 7-10 μέρες) που τέθηκε σαν θεραπεία αναφοράς. Αναγνωρίσαμε 65 RCTs (15,110 ασθενείς) που περιγράφουν 64 άμεσες συγκρίσεις των θεραπειών εφόδου αλλά μόνο 14 από αυτές έδειξαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την πλήρη ύφεση (CR) μετά από random effects μετα- αναλύσεις. Η διάμεση ηλικία των συμπεριλαμβανομένων ασθενών ήταν 68, 18.0 % είχαν δευτεροπαθή ΟΜΛ, 21.0 % είχαν φτωχή κλινική κατάσταση (PS), 26.7% εμφανίζουν δυσμενείς κυτταρογενετικές μεταλλάξεις και 49.3% πέτυχαν τελικά πλήρη ύφεση. Καμιά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στις καταγεγραμμένες παραμέτρους μυελοτοξικότητας ανάμεσα στα σχήματα εφόδου. Μέσω ενός δικτύου μετα-αναλύσεων, η προσθήκη all-trans retinoic acids ή lomustine στο συνδυασμό idarubicin και cytarabine, έδειξε σημαντικά υψηλότερο ρυθμό πλήρους ύφεσης [ORs: 1.93 (1.06-3.49) και 1.76 (1.08- 2.88), αντιστοίχως] ενώ η μη-θεραπεία, η clofarabine, ο συνδυασμός daunorubicin και topotecan, και οι δυο διαφορετικές δοσολογίες για το gemtuzumab ozogamicin (σε 1,3&5 μέρες και σε 1&8 μέρες), έδειξαν σημαντικά χαμηλότερο ρυθμό πλήρους ύφεσης [ORs: 0.01 (0.001-0.19), 0.15 (0.04-0.58), 0.03 (0.002-0.64), 0.06 (0.01-0.51) και 0.05 (0.01-0.32) αντιστοίχως] συγκρίνοντας τα σχήματα αυτά με την θεραπεία αναφοράς. Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν εμφάνισε διαφορές ανάμεσα στις θεραπείες (Ρ=0.150), αλλά ήταν σημαντικά αυξημένη κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 χρόνων (Ρ<0.001), αντικατοπτρίζοντας την πρόοδο στη διαχείριση της ΟΜΛ. Σε σύγκριση με τη θεραπεία αναφοράς, βρέθηκαν σημαντικές διαφορές για κάποια συγκεκριμένα σχήματα αλλά τα περισσότερα συγκρινόμενα σχήματα εφόδου έδειξαν να έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα. Αυτά τα αποτελέσματα, ωστόσο θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή γιατί το δίκτυο στηρίχτηκε κατα κύριο λόγο σε έμμεσες συγκρίσεις. Δεδομένα από μεγαλύτερες προοπτικές RCTs χρειάζονται για να εντοπιστεί η ιδανική θεραπεία εφόδου για τους ηλικιωμένους ασθενείς με ΟΜΛ. Με δεδομένο το εύρος των αποτελεσματικών σχημάτων εφόδου, και τις βελτιωμένες εκβάσεις της νόσου με την έγκαιρη διάγνωση και την υποστηρικτική φροντίδα, προτείνουμε ότι μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση του ασθενούς θα μπορούσε να βελτιώσει περαιτέρω το ρυθμό πλήρους ύφεσης και την επιβίωση των ασθενών με ΟΜΛ.