Συχνότητα και ταυτοποίηση των αντικαρδιολιπικών αντισωμάτων (Anti-cl) σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος

Abstract

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια αυτοάνοση διαταραχή η οποία χαρακτηρίζεται από αρτηριακές ή φλεβικές θρομβώσεις και από μαιευτικές επιπλοκές σε συνδυασμό με την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (αντι-PL). Τα αντι-PL είναι αντισώματα που στρέφονται έναντι συμπλέγματος αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων και πρωτεϊνών του πλάσματος (συμπαράγοντες). Σύμφωνα με τα πρόσφατα τροποποιημένα κριτήρια, μόνο τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (αντι-CL) ή το αντιπηκτικό του λύκου (LA), αποτελούν αποδεκτά εργαστηριακά κριτήρια για να θεωρηθεί ένα δείγμα θετικό για αντι-PL. Έχει βρεθεί, ότι συμπαράγοντες όπως η β2- γλυκοπρωτεΐνη (β2-ΘΡΙ) πρέπει να είναι παρόντες για να μπορούν τα αντι-PL αντισώματα να δεσμευτούν στα φωσφολιπίδια σε ασθενείς με APS. Αντίθετα σε άλλες χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις όπως η ελκώδης κολίτιδα ή σε διάφορες λοιμώξεις, φαίνεται ότι τα αντι-CL είναι μη παθογενετικά (ανεξάρτητα από συμπαράγοντες ή μη-θρομβογεννητικά). Η ομάδα των αυτοανόσων νοσημάτων του ήπατος περιλαμβάνει την αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ), την πρωτοπαθή χολική κίρρωση (ΠΧΚ) και την πρωτοπαθή σκληυντική χολλαγγειίτιδα (ΠΣΧ). Η ΑΗ είναι μια χρόνια ηπατική διαταραχή που προσβάλει κυρίως την περιπυλαία περιοχή και στην οποία συχνά ανευρίσκεται υπεργαμμασφαιριναιμία,χαρακτηριστικά αυτοαντισώματα, έντονη γενετική συσχέτιση ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις υπάρχει καλή ανταπόκριση στην θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η ΠΧΚ είναι μια χρόνια αυτοάνοση χολοστατική νόσος η οποία προσβάλει κυρίως γυναίκες μέσης ηλικίας και χαρακτηρίζεται από καταστροφή των μικρών ενδοηπατικών χοληφόρων από χρόνια, συχνά κοκκιωματώδη, φλεγμονή. Το 95% των ασθενών ανιχνεύονται θετικοί για την παρουσία αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων. Η ΠΣΧ είναι μια χρόνια χολοστατική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή και ίνωση των ενδο- και εξωηπατικών χοληφόρων. Τα αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος (ΑΝΗ) έχουν συσχετισθεί με αρκετές άλλες αυτοάνοσες διαταραχές και/ή σύνδρομα. Στην ΑΗ, κυρίως υπάρχει συσχετισμός με αυτοάνοσα νοσήματα του θυρεοειδούς, ελκώδη κολίτιδα, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, σύνδρομο Sjogren και sicca, ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε ασθενείς με ΠΧΚ έχουν επίσης αναφερθεί μια ποικιλία άλλων αυτοάνοσων εκδηλώσεων, όπως σύνδρομο sicca, φαινόμενο Raynaud, σύνδρομο CREST, αυτοάνοσα νοσήματα του θυρεοειδούς, αρθρίτιδα, νεφρική σωληναριακή οξείδωση, σκληρόδερμα, αναιμία Biermer. Επιπλέον περίπου 70% των ασθενών με ΠΣΧ έχουν ελκώδη κολίτιδα ενώ υπάρχει επίσης συσχετισμός με άλλες αυτοάνοσες καταστάσεις όπως σύνδρομο Sjogren, θυρεοειδίτιδα Riedel, νόσο Crohn, Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο, πολυομυοσίτιδα. Παρόλα αυτά, υπάρχουν πάρα πολύ λίγες αναφορές στην βιβλιογραφία για τον συσχετισμό μεταξύ ΑΝΗ και της παρουσίας αντι-PL και/ή εκδηλώσεων APS. Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν: • Να εκτιμήσει την συχνότητα και την κλινική σημαντικότητα της παρουσίας των IgG και/ή IgM αντι-CL αντισωμάτων σε διαδοχικούς ασθενείς με ΑΗ, ΠΧΚ, και ΠΣΧ και σε ασθενείς με άλλες ηπατικές παθήσεις καθώς σε υγιή πληθυσμό. • Να εκτιμήσει εάν τα αντισώματα αυτά είναι τταθογεννητικά (θρομβογενετικά) ή όχι. Στην προσπάθεια διερεύνησης αυτού, μελετήσαμε την εξάρτηση των αντισωμάτων αυτών από συμπαράγοντες και την συγγένεια τους (χαμηλή ή υψηλή αντίσταση της δέσμευσης των αντι-CL παρουσία αποδιατακτικών παραγόντων όπως η ουρία) επειδή η εξάρτηση από συμπαράγοντες ή η αυξημένη αντίσταση των αντι-CL στην ουρία έχει συσχετισθεί με εκδηλώσεις APS. • Να εκτιμήσει τις παραμέτρους, που πιθανόν μπορεί να συσχετίζονται με την παρουσία των αντι-CL αντισωμάτων. Για τον λόγο αυτό, η παρουσία των αντι-CL συσχετίστηκε με διάφορα δημογραφικά, επιδημιολογικά, κλινικά, εργαστηριακά, ιστολογικά και ιολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Βρέθηκε ότι ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με ΑΝΗ, ανιχνεύθηκαν θετικοί για την παρουσία IgG και/ή IgM αντι-CL αντισωμάτων (50,8% στην ΑΗ, 45% στην ΠΧΚ και 26.8% στην ΠΣΧ). Επιπλέον, στην πλειονότηττα των περιπτώσεων, οι ασθενείς που ήταν θετικοί στο πρώτο δείγμα, παρέμειναν θετικοί σε δύο τουλάχιστον διαδοχικές μετρήσεις, σε χρονική απόσταση τουλάχιστον 6 εβδομάδων. Η θετικότητα για IgG, IgM ή για τουλάχιστον ενός ισοτύπου αντι-CL αντισωμάτων δεν συσχετιζόταν με το φύλο, το ιστορικό κατανάλωσης αλκοόλ, την διάρκεια της νόσου, την παρουσία ή όχι εξωηπατικών αυτοανόσων εκδηλώσεων και το ιστορικό θρομβωτικών φαινομένων ή αποβολών κατά το παρελθόν. Επίσης, ούτε η θετικότητα και ο τίτλος των άλλων αυτοαντισωμάτων που μελετήθηκαν, ούτε η παρουσία δεικτών παρελθούσας λοίμωξης από HBV η HCV, δεν συσχετίζονταν με την θετικότητα κανενός ισοτόπου των αντι-CL αντισωμάτων. Ανάμεσα στις παραμέτρους που μελετήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές βρέθηκαν : α. στην ΑΗ, μεταξύ της θετικότητας για IgG ή για τουλάχιστον ενός ισοτύπου αντι-CL αντισωμάτων και της παρουσίας κίρρωσης, της κλινικής ενεργότητας της νόσου και της βιοχημικής δραστηριότητας (αυξημένες τιμές τρανσαμινασών στους θετικούς ασθενείς), β. στους ασθενείς με ΠΧΚ, μεταξύ της θετικότητας των αντι-CL αντισωμάτων και της παρουσίας κίρρωσης, την προχωρημένη ηλικία, τα αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης, τα μειωμένα επίπεδα αλβουμίνης και επίσης με την χειρότερη πρόγνωση (όπως προσδιορίζεται από την τιμή του Mayo Risk Score). Επιπρόσθετα, στην ομάδα των ασθενών με ΠΧΚ, η παρουσία των ανπ-CL αντισωμάτων σχετίζονταν με την μειωμένη τιμή αιμοπεταλίων καθώς και με την παρουσία θρομβοπενίας. Παρατηρήσαμε επίσης ότι τα αντι-CL αντισώματα στους ασθενείς με ΑΝΗ είναι μάλλον μη παθογενετικά, όπως αντανακλάται από την απουσία αντι-β2- GPI αντισωμάτων (μόνο 2 ασθενείς με ΑΗ, 2 με ΠΧΚ και 1 με ΠΣΧ βρέθηκαν θετικοί αλλά κανένας από αυτούς δεν είχε κλινικές ενδείξεις δηλωτικές APS). Σε αντίθεση όμως με το παραπάνω στοιχείο, η αντίσταση των IgG ανπ-CL αντισωμάτων να απομακρυνθούν από το αντιγόνο-στόχο τους, όπως εκφράζεται από την τιμή RA%, ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με APS. Αυτή η παραγωγή αντι-CL αντισωμάτων με υψηλή συγγένεια στους ασθενείς με ΑΝΗ, είναι σημαντικού ενδιαφέροντος, δημιουργώντας ερωτηματικά για την πιθανότητα ανάπτυξης εκδηλώσεων APS κατά την πορεία της ηπατικής νόσου. Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή είναι η πρώτη που διαπιστώνει την ύπαρξη ενός σημαντικά υψηλού ποσοστού αντι-CL αντισωμάτων σε ασθενείς με ΑΝ Η, και κυρίως στην ΑΗ και την ΠΧΚ, σε σχέση με το ποσοστό που ανευρίσκεται σε ασθενείς με άλλες ηπατικές παθήσεις. Από κλινικής απόψεως, στους ασθενείς με ΑΗ, τα αντι-CL αντισώματα σχετίζονται με την κλινική ενεργότητα και το στάδιο της νόσου. Επιπρόσθετα, στους ασθενείς με ΠΧΚ η παρουσία των αντι-CL αντισωμάτων σχετίζεται με την παρουσία θρομβοκυτταροπενίας και πιο προχωρημένης ηπατικής νόσου (προχωρημένη ηλικία, αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης και μειωμένα επίπεδα αλβουμίνης, αυξημένη τιμή Mayo Risk Score). Η παρουσία των αυτοαντισωμάτων αυτών δεν σχετίζεται με την εμφάνιση γνωστών εκδηλώσεων του APS και φαίνεται να είναι μη παθογενετικά. Εντούτοις, η χημική συγγένεια των ανπ-CL αντισωμάτων στους ασθενείς με ΑΝΗ είναι παρόμοια με αυτήν που αναφέρεται για τους ασθενείς με APS. Συνοψίζοντας τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν, λαμβάνοντας υπόψη και το γεγονός ότι τα ΑΝΗ σχετίζονται με αρκετά εξωηπατικά αυτοάνοσα σύνδρομα, πιστεύουμε ότι χρειάζονται πολυκεντρικές προοπτικές μελέτες με μεγάλο διάστημα παρακολούθησης των θετικών για αντι-CL αντισώματα ασθενών προκειμένου να εξακριβωθεί εάν τα αυτοαντισώματα αυτά έχουν κλινική σημασία συμβάλλοντας στην επιδείνωση της νόσου και την εμφάνιση εκδηλώσεων APS ή είναι απλά ένα επιφαινόμενο που σχετίζεται με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και την ιστική καταστροφή.