Εκτίμηση της ακτινικής πνευμονίτιδας μετά από ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και του πνεύμονος βάσει φυσικών και βιολογικών παραγόντων

Abstract

Ιοντίζουσες ακτινοβολίες για τη θεραπεία του καρκίνου χρησιμοποιούνται ήδη για περισσότερο από έναν αιώνα, ξεκινώντας από τις ακτίνες X στην αρχή του 20ού, μέχρι την ‘διαμορφούμενης έντασης' ακτινοθεραπεία (Intensity Modulated Radiation Therapy - IMRT) σήμερα. Οι πρόσφατες τεχνολογικές καινοτομίες έχουν εισάγει δραματικές αλλαγές στη βελτιστοποίηση της εφαρμογής της ακτινοθεραπείας, ενώ παράλληλα η απεικόνιση έχει γίνει πιο προηγμένη παρέχοντας πληροφορίες τόσο σε ανατομικό όσο και σε λειτουργικό επίπεδο, συμβάλλοντας τα μέγιστα στην αποτελεσματικότητα της. Εντούτοις, ο σχεδιασμός του πλάνου θεραπείας των νεοπλασμάτων της ευρύτερης θωρακικής κοιλότητας εξακολουθεί να περιορίζεται σημαντικά, κυρίως λόγω της υψηλής ακτινευαισθησίας του πνευμονικού ιστού που συμπεριλαμβάνεται αναπόφευκτα. Η ακτινοβόληση του θώρακα εφαρμόζεται σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονος είτε με στόχο την ίαση είτε παρηγορικά . Είναι η πιο συχνά χορηγούμενη μορφή θεραπείας σε τοπικά προχωρημένη νόσο, αλλά και σε ασθενείς που δεν είναι δυνατή η χειρουργική επέμβαση. Επίσης η ακτινοθεραπεία εφαρμόζεται μετεγχειρητικά επί καρκίνου του μαστού, μετά από ογκεκτομή ή μαστεκτομή, όπου και σε αυτές τις περιπτώσεις ακτινοβολείται τμήμα του πνεύμονα. Η μετακτινική τοξικότητα στον πνεύμονα μπορεί να προξενήσει σημαντικά κλινικά προβλήματα. Επιπλέον όταν η ακτινοθεραπεία συνδυάζεται με χημειοθεραπεία, η πιθανότητα βαρύτερων κλινικών επιπτώσεων μπορεί να αυξηθείί1]. Η ακτινική πνευμονίτιδα (Α.Π.), που εκδηλώνεται με δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και ίσως πυρετό, είναι οξεία (early effect) μετακτινική αντίδραση και εφόσον υφεθεί κλινικά οδηγεί μετά από 2-6 μήνες στην πνευμονική ίνωση που είναι όψιμη μετακτινική αντίδραση (late effect)|2j. Η δημιουργία της Α.Π. εξαρτάται από τη δόση της ακτινοβολίας, τη μέθοδο κερματισμού (fractionation) της δόσης και τον όγκο του πνεύμονα που ακτινοβολείται. Η αξιολόγηση της βαρύτητας της Α.Π. γίνεται κλινικά μέσα σε διάστημα 1-6 μηνών μετά το τέλος της ακτινοθεραπείας, και συνήθως βαθμονομείται σύμφωνα με τα κριτήρια τοξικότητας της RTOG (Radiation Therapy Oncology Group)131. Οσον αφορά στη βελτιστοποίηση της ακτινοθεραπείας, αυτή εξαρτάται αυστηρά από τη χρήση πληροφοριών που σχετίζονται με κάθε ασθενή. Επιπλέον πρέπει να ληφθεί υπόψη κλινικά, η ετερογένεια της κατανομής της δόσης και οι διαφορές της ακτινευαισθησίας του νεοπλασματικού και του φυσιολογικού ιστού. Για αυτόν τον λόγο γίνεται χρήση ραδιοβιολογιών μοντέλων, προκειμένου να περιγράφει η απόκριση των νεοπλασμάτων και του φυσιολογικού ιστού στην ακτινοβολία, ανάλογα με τον συνολικό όγκο που ακτινοβολείται, τον κερματισμό της δόσης αλλά και τη σχέση δόσης - χρόνου. Συνεπώς στην παρούσα μελέτη, με σημείο αναφοράς την επιπλοκή της Α.Π. χρησιμοποιείται μια διαδικασία αξιολόγησης και βελτιστοποίησης της θεραπείας βάσει ραδιοβιολογιών δεδομένων, ώστε να ληφθεί υπόψη η μορφή και η δομή των λειτουργικών υπομονάδων, τόσο των νεοπλασμάτων όσο και των υγιών ιστών, καθώς επίσης και ο σχετικός όγκος ακτινοβόλησης και η σχέση δόσης - απόκρισης. Η προσέγγιση αυτή όμως, περιλαμβάνει ανακριβείς εκτιμήσεις περί ευαισθησίας των οργάνων και βασίζεται κυρίως σε φυσικές παραμέτρους δόσης - όγκου. Κατά συνέπεια διαφορές μεταξύ ασθενών που οφείλονται σε διαφορετική ακτινευαισθησία ή διαφορετική πνευμονική λειτουργία, δεν λαμβάνονται υπόψιν [4,5]. Επομένως στην αξιολόγηση της μετακτινικής πνευμονικής βλάβης συμπεριλήφθησαν και δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας (PFT’s), οι οποίες αξιολογήθηκαν σε σχέση με τα αποτελέσματα της ραδιοβιολογικής προσέγγισης. Αναφορικά με την αξιολόγηση της έκβασης της θεραπείας, και ειδικά με την προσδιορισμό της ενδογενούς ακτινευαισθησίας, διερευνήθηκε η δυνατότητα καθορισμού ενός βιολογικού προγνωστικού παράγοντα που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και στην κλινική πράξη. Τέλος, πραγματοποιήθηκε συγκριτική αξιολόγηση των διαφορετικών ραδιοβιολογιών μοντέλων, με έμφαση στις διαφορές των χρησιμοποιουμένων παραμέτρων και την διαφορετική αντιμετώπιση της εξάρτησης του αποτελέσματος από τον ακτινοβολούμενο όγκο. Βάσει των ανωτέρω η παρούσα διδακτορική διατριβή εστιάστηκε στα εξής σημεία: • Μελέτη στατιστικών μεθόδων και προσδιορισμός της καταλληλότητας αυτών σε ραδιοβιολογικές μελέτες • Συγκριτική αξιολόγηση διαφορετικών ραδιοβιολογιών μοντέλων και παραμέτρων στην περίπτωση της ακτινικής πνευμονίτιδας • Αξιολόγηση της καταλληλότητας των υπαρχόντων παραμέτρων και μοντέλων για άμεση κλινική χρήση » Προσπάθεια συσχετισμού των διαφορών στις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας (PFT’s) με τον όγκο του ακτινοβολούμενου πνεύμονα και σύνδεση αυτού με τα αποτελέσματα τής ραδιοβιολογικής προτυποποίησης (modeling). • In vitro μελέτη προσδιορισμού βιολογικού παράγοντα αξιολόγησης της ενδογενούς ακτινευαισθησίας .