Μεταβολές της λεπτίνης στον ορό ασθενών με χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες πριν, κατά και μετά το τέλος της αντι-ιικής αγωγής : συσχέτιση με κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά

Abstract

Η λεπτίνη, το προϊόν του ειδικού λιποκυτταρικού γονιδίου ob, είναι μία προσφάτως απομονωθείσα πρωτεΐνη 16-kDa που αποτελείται από 167 αμινοξέα. Η ορμόνη αυτή συντίθεται σε λιποκύτταρα και εκκρίνεται από αυτά, ενώ η συγκέντρωσή της έχει βρεθεί να σχετίζεται θετικά με τη λιπώδη μάζα. Ως εκ τούτου οι συγκεντρώσεις της στον ορό τείνουν να αυξάνονται στους παχύσαρκους. Η ανακάλυψη της λεπτίνης, βοήθησε στην κατανόηση της πολύπλοκης βιολογίας του λιπώδη ιστού. Αντίθετα με την επικρατούσα άποψη για αυτόν, ότι δηλαδή αποτελεί αποθήκη εφοδίων για τριγλυκερίδια, τώρα γνωρίζουμε ότι αυτός αποτελείται από εξειδικευμένα λιποκύτταρα, όπως τα αγγειακά και ανοσολογικά κύτταρα, τα οποία παίζουν το ρόλο τους στις πολύπλοκες λειτουργίες ομοιόστασης του λιπώδη ιστού. Είναι γνωστό ότι η λεπτίνη ρυθμίζει το σωματικό βάρος με την μείωση της πρόσληψης τροφής και την αύξηση της ενεργειακής ομοιόστασης. Παρόλο που ελάχιστα είναι γνωστά σχετικά με την λεπτίνη και την ρύθμιση του μεταβολισμού της στους ανθρώπους, φαίνεται ότι η ίδια παίζει ένα ουσιαστικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της παχυσαρκίας. Η δράση της μειώνει την πρόσληψη της τροφής και αυξάνει την ενεργειακή κατανάλωση, κυρίως μέσω συμπαθητικών νεύρων, που προέρχονται από τον υποθάλαμο. Τελικό αποτέλεσμα είναι η μείωση του σωματικού λίπους. Μεταφέρεται διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και δρά σε ένα κεντρικό τμήμα του υποθαλάμου, ο οποίος τελικά ρυθμίζει την πρωταρχική ενεργειακή ομοιόσταση. Κυκλοφορεί στο πλάσμα σε τέτοιες συγκεντρώσεις που είναι ανάλογες με την ποσότητα της λιπώδους μάζας του σώματος. Σχετικά με τα νοσήματα του ήπατος, φαίνεται ότι η λεπτίνη διαδραματίζει ένα σημαντικό υπερ-ινωτικό ρόλο. Εντούτοις, οι υπάρχουσες πληροφορίες σχετικά με τα επίπεδα λεπτίνης στον ορό ασθενών με χρόνιες ιογενείς ηπατοπάθειες είναι, είτε πολύ μικρές σε αριθμό (χρόνια ηπατίτιδα Β), είτε καταλήγουν σε αλληλοσυγκρουόμενα αποτελέσματα (χρόνια ηπατίτιδα C). Επιπρόσθετα, στοιχεία για τις ενδεχόμενες διακυμάνσεις της λεπτίνης κατά τη διάρκεια θεραπείας με IFN-α, σε ασθενείς με χρόνιες ηπατίτιδες Β και C δεν υπάρχουν. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιοριστεί η συγκέντρωση της λεπτίνης του ορού σε διαδοχικούς ασθενείς, που πάσχουν από χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (HBV και HCV) πριν, κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της θεραπείας με IFN-a και να εκτιμηθεί εάν υπάρχουν συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων της λεπτίνης και ανθρωπομετρικών, βιοχημικών, ιολογικών και ιστολογικών χαρακτηριστικών των ασθενών αυτών. Ομάδες ελέγχου αποτελούσαν ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος και υγιείς αιμοδότες. Η μελέτη έχει διεξαχθεί σε ένα μεγάλο δείγμα ασθενών, καθώς παρόμοια εκτενής πληροφορία δεν υπάρχει στην διεθνή και την Ελληνική Ιατρική βιβλιογραφία. Ο προσδιορισμός των επιπέδων λεπτίνης στον ορό των ασθενών έγινε με εμπορικά διαθέσιμη sandwich ELISA (όριο ανίχνευσης 1,0 ng/ml). Βρέθηκε ότι οι τιμές της λεπτίνης στους HBV και HCV ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας όσο και κατά τη διάρκεια αυτής, ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με εκείνες των υγιών μαρτύρων, καθώς και των ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος. Επιπλέον, δείχθηκε ότι η χορήγηση IFN-α στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και C, είχε σαν αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των επιπέδων λεπτίνης στο τέλος της αγωγής και στο τέλος της παρακολούθησης (επίπεδα παρόμοια με εκείνα των υγιών ή των ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος). Οι μεταβολές αυτές ήταν ανεξάρτητες από την ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία (ιολογική ή βιοχημική). Και στις δύο κατηγορίες ασθενών (HBV και HCV), αλλά και στις δύο ομάδες ελέγχου τα επίπεδα λεπτίνης των γυναικών ήταν σημαντικά υψηλότερα σε σχέση με τους άνδρες (ανεξάρτητα από τη φάση της μελέτης). Είναι ενδιαφέρον ότι παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές των επιπέδων λεπτίνης ορού μεταξύ ασθενών με λοίμωξη από διαφορετικούς γονότυπους του HCV. Πράγματι, βρέθηκαν υψηλότερες τιμές λεπτίνης στους HCV ασθενείς με γονότυπο 1b. Το συγκεκριμένο εύρημα θα μπορούσε να αιτιολογήσει, τουλάχιστον εν μέρει τον σοβαρό βαθμό ίνωσης και τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κίρρωσης, δεδομένα που προηγουμένως έχουν αναφερθεί στους συγκεκριμένους ασθενείς. Επιπλέον οι HCV ασθενείς με γονότυπο 3α είχαν σημαντικά χαμηλότερες τιμές λεπτίνης, σε σχέση με τους ασθενείς που είχαν μολυνθεί από μη-3α γονότυπο του HCV. Το γεγονός αυτό, θα μπορούσε να εξηγήσει την αυξημένη επίπτωση ηπατικής στεάτωσης, που παρατηρείται στους ασθενείς με λοίμωξη από το γονότυπο 3α του HCV, καθώς η λεπτίνη πιστεύεται ότι έχει ένα σημαντικό προστατευτικό ρόλο, κατά της συσσώρευσης λιπιδίων σε περιοχές εκτός του λιπώδους ιστού (μυοκάρδιο, σκελετικοί μύες, πάγκρεας, ήπαρ). Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή παρέχει για πρώτη φορά διεθνώς πειστικές αποδείξεις μιας σταθερής κινητικής «συμπεριφοράς» (kinetic profile) των επιπέδων λεπτίνης στον ορό ασθενών, που θεραπεύονται με IFN-α λόγω χρόνιας ηπατίτιδας Β και C. Αναλυτικά, τα επίπεδα λεπτίνης μειώνονται σημαντικά στο τέλος της αγωγής με IFN-a και παραμένουν σταθερά σε χαμηλά επίπεδα έως το τέλος της παρακολούθησης (6 μήνες μετά το τέλος της αγωγής). Καθώς η ιολογική κάθαρση δεν φαίνεται να συσχετίζεται στους ασθενείς αυτούς με τις μεταβολές της λεπτίνης, υποθέτουμε την IFN-a ως ένα δυνητικό, άμεσο αναστολέα της παραγωγής λεπτίνης. Επιπρόσθετες μελέτες απαιτούνται για να διερευνηθεί ο ακριβής μηχανισμός, που ρυθμίζει την μείωση των επιπέδων λεπτίνης μετά από θεραπεία με IFN-a στους ασθενείς με χρόνιες ιογενείς ηπατοπάθειες, καθώς και εάν οι μεταβολές αυτές έχουν κάποια κλινική ή παθοφυσιολογική σημασία, σχετικά με την πορεία και την έκβαση των ασθενών.